陈洁
（甘孜州人民医院内四科 626000）
【摘要】目的 观察重复经颅磁刺激（rTMS）对多发性抽动症（TS）患儿的疗效。方法 将41例TS患儿随机分为假刺激组（n=20）和治疗组(n=21)。2组患儿均接受1HZ、110%静息运动阈值、5次/周、1200脉冲/次、共计4周的rTMS治疗，假刺激组患儿接受假刺激线圈给予的rTMS治疗。于治疗前、治疗2周末及8周末，采用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评估TS患儿疗效。结果 与治疗前比较，治疗组患儿经rTMS治疗2周、8周后，其YGTSS评分较治疗前显著降低，差异具有统计学意义（p<0.05）；与治疗前比较，假刺激组患儿治疗2周、8周后YGTSS评分与治疗前比较，差异无统计学意义（p<0.05）。结论 rTMS可明显改善TS患儿的临床症状，值得临床推广应用。
【关键词】 重复经颅磁刺激 多发性抽动症 辅助运动区 儿童
【中图分类号】R720.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）02-0122-02
多发性抽动症（Tourette’s syndrome，TS）是一种以慢性多发运动性抽动和（或）发声抽动为主要特征的神经精神性疾病，在儿童中的发病率约0.05%[1]。TS症状常持续数年，不仅严重影响患儿生活质量，妨害其身心健康，还影响其家庭和睦。TS病因尚未完全阐清，现有治疗手段存在诸多局限性，因此，寻找安全有效的TS新疗法迫在眉睫。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种较新的神经调控技术，因其对大脑皮层兴奋性具有长时程调控作用，近年来已越来越多地用于治疗神经、精神科疾病，并初步展示出令人鼓舞的应用前景[2]。目前国内外有少量非随机对照设计研究表明rTMS治疗对TS患儿可能有效，但相关结论仍存争议[3,4]。本研究在此基础上对TS患儿行rTMS治疗，观察耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评分的变化，评估rTMS对TS患儿病情改善作用，为临床治疗TS提供参考。
1.对象与方法
1.1 研究对象
选取2010年8月至2013年8月间在川北医学院附属医院神经内科、儿科确诊为TS的患儿41例，其中男29例，女12例，年龄4～15岁。
纳入标准：（1）符合美国精神疾病与诊断手册第四版TS诊断标准；（2）TS均为首发；（3）入组前4周内未接受药物治疗；（4）对所参与实验知情并同意。
排除标准：（1）有人格障碍、智能低下者；（2）体内有金属物者（不适合行磁共振扫描和rTMS治疗）；（3）有癫痫、脑卒中、头颅外伤及抽搐病史者；(4)随访脱漏，病例资料不完整者。
所有入组患儿父母均对本研究知情，并签署知情同意书，该协议由川北医学院附属医院伦理委员会批准。
1.2 治疗方法
将患儿随机分为假刺激组和治疗组。假刺激组20例，年龄4～14岁，平均（10.51±1.63）岁，均为右利手。治疗组21例，年龄4～15岁，平均（10.83±1.57）岁，均为右利手。2组患儿年龄、性别、病程及受教育程度等一般资料比较，差异无统计学意义（p>0.05）。治疗组患儿接受rTMS治疗，假刺激组患儿接受由假刺激线圈给予的rTMS治疗。
1.3 静息运动阈值（rest movement threshold，rMT）测定
采用Medtronic公司生产的Magpro R30型磁刺激仪，MCF-75型圆形线圈（直径9cm），最大输出强度为4.2T。记录电极置于右侧上肢拇短展肌肌腹处记录运动诱发电位，同时使用参考电极。在静息状态下，采用意大利NDI polaris vicrax型磁刺激导航系统将圆形线圈中心对准左侧大脑半球，微调位置找出可诱发最大波幅和最短潜伏期的最佳刺激部位，然后通过逐渐减小输出强度进行刺激，找出8次连续刺激中≥4次能引出右侧拇短展肌至少50μV运动诱发电位的最小刺激强度即为rMT。
1.4 rTMS治疗
采用Medtronic公司生产的Magpro R30型磁刺激仪，MCF-75型圆形线圈（直径9cm），最大输出强度为4.2T给予刺激。采用意大利NDI polaris vicrax型磁刺激导航系统定位刺激位点。治疗时患儿取卧位，戴耳塞并平躺，调整线圈支撑臂的位置，使线圈正对患儿辅助运动区（supplementary motor area, SMA）并与头皮相切，给予1HZ、110%rMT、６0脉冲/序列、20序列/天、序列间隔１秒，连续4周（每周5天）的rTMS[5]。治疗期间要求患儿身体放松，不要刻意控制抽动动作，假刺激组采用相同的刺激参数，但使用假刺激线圈。治疗中密切观察患儿一般情况和生命体征，告知患儿如有任何不适需立即通报。
1.5 评价指标
目前用于评估TS严重程度和疗效的量表主要有：耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）、多发性抽动综合量表以及Hopkins抽动量表等。其中YGTSS既可评估运动性抽动，又可评估发声性抽动，同时兼顾抽动所导致的损害，是目前临床应用最广泛、信度、效度较高的量表。在本研究中，所有入组患者均由2名接受过量表评定培训的神经科主治及以上医师于治疗前和治疗后第2周及8周末行YGTSS评分。
1.6 统计学方法
采用SPSS16.0软件包进行统计分析，计量资料均采用x-±s表示。治疗前、后比较采用配对t检验。组间比较采用独立样本t检验。以p<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 治疗组与对照组治疗前、后YGTSS评分比较
由表1可见，治疗前2组患者YGTSS评分差异无统计学意义（p>0.05）。与治疗前比较，假刺激组患者治疗2周、8周后YGTSS评分无明显下降趋势，差异无统计意义（p>0.05，见表1）。与治疗前比较，治疗组患者治疗2周、8周后YGTSS评分均明显下降，差异具有统计学意义（p<0.05，见表1）。与假刺激组比较，治疗组患者治疗2周及4周后YGTSS评分均显著降低，差异具有统计学意义（p<0.05，见表1）。
2.2 不良反应
所有患者在接受rTMS治疗期间及治疗后除个别患者有一过性轻微头痛外，均无耳鸣、意识障碍、精神行为异常、痫性发作等不良反应。
表一 治疗前后、后TS患儿YGTSS评分比较（n,x-±s）
|
组别 |
例数 |
治疗前 |
治疗后 |
|
第2周末 |
第8周末 |
|
假刺激组 |
20 |
52.704.52 |
50.903.80 |
49.10 |
|
治疗组 |
21 |
53.61 |
35.56ab |
35.11ab |
|
t值 |
|
0.389 |
6.605 |
6.560 |
|
p值 |
|
0.160 |
0.002 |
0.009 |
3. 讨论
流行病学资料显示：TS在儿童中发病率约0.05%，而单纯、短暂的抽动动作更常见，困扰6-20%的儿童[5,6]。TS症状常持续数年或更久，除抽动动作本身外，在疾病发生发展过程中常导致多动障碍、强迫行为、焦虑抑郁障碍等症状，不仅严重影响患儿生活质量，妨碍其身心健康发育，还可影响其家庭和睦[5]。TS病因尚未完全阐清，治疗棘手，目前主要依赖心理辅导和药物治疗，但心理干预耗时长，且对重度患者疗效有限；药物仅对部分患儿有效，且长期用药常导致锥体外系反应、药源性帕金森病及肝肾功能损害等不良反应。因此，寻找安全有效的TS治疗新方法迫在眉睫。
rTMS作为一项神经调控技术，近年来已越来越多地应用于神经、精神科多种疾病的基础与临床研究，并初步展示出令人鼓舞的应用前景[3]。Mantovani等报道采用1Hz、100%rMT的rTMS治疗对成人TS患者症状具有改善作用并有效维持3月[7]；Kwon等对10例TS患儿行1Hz、10天的rTMS治疗，能改善其症状并有效维持12周[4]，上述研究提示rTMS对TS具有潜在的治疗价值，但均存在非随机对照设计的遗憾，其结论的信度与效度受限，因此rTMS对TS的疗效尚需进一步探讨。
研究证实SMA在调控骨骼肌收缩、面部表情变化、发声、语言等时具有重要作用。人脑SMA兴奋可引起对侧上肢上举、头和眼的协同转动，以及两侧躯干肌和下肢肌的协同收缩，据此推测SMA与抽动动作的发生可能有关[5]。
本研究通过对首发的TS患儿的SMA区给予rTMS治疗，以观察其对TS患儿的治疗作用，入选TS患儿经过rTMS治疗后，其YGTSS评分较治疗前显著降低（见表1）。
rMT作为评价静息状态运动皮层兴奋性的指标，其大小在一定程度上反应了运动皮质细胞膜兴奋性的高低[2]。Moll等研究显示TS患者普遍缺乏运动皮层抑制，其皮质静息期缩短、皮质内抑制有缺陷[8]。
Cincotta等对比了9位健康志愿者在接受0.3HZ的rTMS前、后的皮质静息期，结果显示接受rTMS后皮质静息期较基线状态明显延长[9]。本课题组在前期研究工作中也观察到低频rTMS对慢性癫痫模型大鼠脑电非线性活动有明显抑制作用[10]。上述研究提示：TS患者的大脑皮质存在过度兴奋，低频rTMS可能通过其对大脑皮质的抑制作用来降低其抽动症状的易感性。
脑内神经递质系统从功能上主要分为兴奋性神经递质和抑制性神经递质两大系统，前者以谷氨酸为代表，后者以γ-氨基丁酸(GABA)为代表，正常情况下二者处于动态平衡中。本课题组在前期工作中观察到经低频rTMS预处理的急性大鼠癫痫模型，其海马区谷氨酸脱羧酶阳性细胞明显增多，提示GABA的表达上调[11]。上述研究从侧面提示：低频rTMS可能通过促进某些抑制性神经递质如GABA的释放来发挥治疗TS作用。
综上，本研究结果初步证实了给予SMA区、1HZ、110%rMT的rTMS治疗可显著降低TS患儿YGTSS量表评分。提示低频rTMS可缓解TS患儿临床症状，改善其生活质量。低频rTMS有望成为治疗TS的安全性较高的新选择。
参考文献
[1]Scahill L, Williams S, Schwab-Stone M, et al. Disruptive behavior problems in a community sample of children with tic disorders. Adv Neurol. 2006; 99:184–90.
[2]王寅旭，王晓明.重复经颅磁刺激在临床神经病学领域治疗方面的研究进展. 实用医院临床杂志. 2013;5(10):25-28.
[11]杨德本，王莉，黄敏，等.重复经颅磁刺激预处理对毛果云香碱致癎作用及海马GAD65表达的影响.中国临床神经科学,2009,17,( 4):337-340.
